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固有淋巴样细胞与癌症免疫编辑
吴克复，郑国光，马小彤，宋玉华
2024,31(5):429-436, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2024.05.001
[摘要] (18) [HTML] (0) [PDF 2.78 M] (30)
摘要：
癌症的发生发展是机体对癌症的免疫编辑过程，亦即机体与肿瘤的微进化博弈过程，可分为清除、平衡和逃逸三个时相。对小鼠肿瘤和部分人类肿瘤的研究表明，以T细胞为主的获得性免疫和以固有淋巴样细胞（ILC）为主的固有免疫均参与癌症免疫编辑。ILC是十多年前发现的固有免疫系统的独特分支，属于组织驻留细胞，由多个细胞亚群组成，其性质和功能具有显著的异质性，并受到多种细胞分泌的各种因子的调节。ILC不仅参与组织稳态调节和炎症反应，而且通过多种机制参与肿瘤微环境的形成和癌症免疫编辑过程。本文探讨ILC的分类和性质以及在肿瘤中的作用和机制，为肿瘤发生发展机制和诊疗研究拓展新的思路。
基础研究
癸酸能够活化CD8+ T细胞并提高其抗肿瘤免疫反应能力
张翀，金海振，周纯，胡惠惠，王娟，王秦兰
2024,31(5):437-444, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2024.05.002
[摘要] (18) [HTML] (0) [PDF 1.92 M] (34)
摘要：
目的：探究中链脂肪酸癸酸对CD8+ T细胞活化的影响，及其对CD8+ T细胞介导的抗肿瘤免疫反应的作用和机制。方法：建立C57BL/6小鼠黑色素瘤B16F10 皮下荷瘤模型，随机分为癸酸组（10 mg/kg 癸酸灌胃）和对照组（等量溶剂灌胃），观察癸酸对小鼠肿瘤生长以及生存率的影响，采用流式细胞术检测肿瘤微环境中浸润CD8+ T细胞的活化水平。建立B16F10-OVA和OT-I T细胞共培养体系，采用流式细胞术检测癸酸对CD8+ T细胞的肿瘤细胞杀伤能力的影响。采用α-CD8抗体清除B16F10 荷瘤小鼠体内CD8+ T细胞，观察对小鼠肿瘤体积的影响。小鼠原代CD8+ T细胞经癸酸处理后，采用WB、ELISA及qPCR、流式细胞术检测T细胞受体（TCR）活化、效应细胞因子产生以及增殖和代谢水平。在B16F10荷瘤小鼠模型中，观察α-PD-1抗体联合癸酸给药对小鼠肿瘤生长以及生存率的影响。结果：在小鼠黑色素瘤荷瘤模型中，与对照组相比，癸酸组小鼠移植瘤体积显著降低且生存率显著提高（均P<0.05），肿瘤浸润CD8+ T细胞IFN-γ和TNF-α的表达水平显著升高（P<0.01）。经癸酸处理的OT-I T细胞对B16F10-OVA细胞的杀伤水平显著升高（P<0.01）。在荷瘤小鼠模型中用α-CD8 抗体清除CD8+ T 细胞后，癸酸对移植瘤的抑制作用显著降低（P<0.000 1）。小鼠原代CD8+ T细胞经癸酸处理后，TCR活化水平显著升高、细胞因子IL-2和IFN-γ的产生增多、线粒体代谢水平显著上调（均P<0.05）。在黑色素瘤荷瘤小鼠模型中，癸酸与α-PD-1抗体联用，能够显著抑制小鼠移植瘤生长并提高其生存率（均P<0.05）。结论：癸酸能够促进CD8+ T细胞活化、增强其抗肿瘤免疫反应能力。
人参皂苷Rb1 通过KEAP1/PGAM5/AIFM1 通路促进肝细胞癌HepG2细胞发生氧死亡
朱敬轩，宋囡，杨莹，王杰，高浩，贾连群
2024,31(5):445-451, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2024.05.003
[摘要] (17) [HTML] (0) [PDF 4.17 M] (37)
摘要：
目的：探讨人参皂苷Rb1（Gn-Rb1）对肝细胞癌（HCC）HepG2细胞氧死亡的影响及其可能的分子机制。方法：采用生物信息学方法分析氧死亡的关键基因PGAM5表达对HCC患者生存期的影响。选取辽宁省肿瘤医院收治的8例HCC患者的HCC 组织与癌旁组织，通过WB法及qPCR 检测氧死亡相关基因蛋白与mRNA的表达情况。将HepG2 细胞随机分为对照组与Gn-Rb1组（予以200 μmol/L Gn-Rb1干预），采用细胞克隆形成实验、划痕愈合实验分别检测Gn-Rb1对HepG2细胞的集落形成能力、迁移能力的影响，ELISA 检测对细胞ROS 生成水平的影响，微板法检测对细胞LDH 释放水平的影响；WB法、qPCR 法检测Gn-Rb1对HepG2氧死亡关键基因蛋白质与mRNA水平表达的影响。结果：生物信息学分析发现，PGAM5高表达肝癌患者总生存时间较低表达患者更长（P<0.05）。在临床HCC组织与癌旁组织样本中发现，相较于癌旁组织，在蛋白质与mRNA水平上，肿瘤组织KEAP1与PGAM5表达显著降低，NRF2表达显著升高（均P<0.01），p-AIFM1蛋白水平显著升高（P<0.05）。对HepG2细胞予以200 μmol/L Gn-Rb1干预后，相较于对照组，Gn-Rb1组HepG2细胞的迁移能力与集落形成能力显著降低（均P<0.01），而LDH水平显著升高（P<0.05）；相比于对照组，在mRNA和蛋白质水平上，Gn-Rb1 组细胞中KEAP1、PGAM5 表达均显著升高而NRF2表达均显著降低（均P<0.05），p-AIFM1蛋白表达显著降低（P<0.01）。结论：HCC组织中氧死亡被抑制，而Gn-Rb1能够通过调控KEAP1/PGAM5/AIFM1通路促进HepG2细胞氧死亡的发生，抑制细胞增殖和迁移能力。
水疱性口炎病毒对小鼠乳腺癌4T1 细胞荷瘤小鼠抗肿瘤免疫、移植瘤生长与肺转移的影响
李玉迁，徐庆胜，魏洪，王皞，王硕石，蒋立娜，袁心怡
2024,31(5):452-461, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2024.05.004
[摘要] (12) [HTML] (0) [PDF 8.03 M] (36)
摘要：
目的：探究野生型水疱性口炎病毒印第安纳株（VSV-IN）对小鼠三阴性乳腺癌4T1细胞移植模型小鼠的免疫调节及肿瘤转移的影响。方法：VSV以MOI=1、MOI=10、MOI=100 感染4T1细胞12、24、48 h后，CCK-8法检测4T1细胞死亡率，划痕愈合实验检测细胞迁移能力，qPCR 检测细胞中E-cadherin、MMP-2、MMP-9 mRNA 的表达。于雌性 BALB/c 小鼠脂肪垫接种1×106个/mL 的4T1 细胞0.1 mL，构建4T1 细胞荷瘤小鼠模型，待小鼠肿瘤体积达200 mm3 ，分别向移植瘤内注射PBS、紫杉醇（TAX）（15 mg/kg）、VSV-IN（1×106 pfu/只），每周1次。给药4次后，处死小鼠、剥离完整移植瘤组织，测量肿瘤体积及质量，肺组织病理切片经H-E 染色后观察肿瘤肺部转移结节，流式细胞术检测脾组织中T 细胞亚群比例，ELISA 法检测小鼠血清IL-6 及TNF-α水平，利用GEPIA 在线分析乳腺肿中迁移相关蛋白mRNA的表达，免疫组化法检测肿瘤中MMP-2、MMP-9 与E-cadherin的表达，利用蛋白-蛋白对接技术预测VSV-IN 的G 蛋白、M 蛋白与ERK2、E-cadherin 的亲和力。结果：经MOI=10、100的VSV-IN 处理48 h 后，4T1 细胞死亡率显著高于对照组（均P<0.01）；与对照组相比，VSV-IN 组（MOI=10）细胞迁移率明显降低（P<0.01），MMP-9 mRNA的相对表达量明显降低（P<0.05）；与对照组小鼠相比，VSV-IN 组移植瘤生长较对照组减缓且终点体积显著减小（P<0.05），VSV-IN 组小鼠肺转移结节数量显著减少[（12.86±1.86） vs （24±3.67）个，P<0.01]，脾内CD4+ T、 CD8+ T 细胞比例显著升高（均 P<0.05），血清 TNF- α、IL-6含量显著升高（均P<0.01）；GEPIA分析发现在乳腺癌中E-cadherin、 MMP-9表达水平均高于癌旁组织（P<0.05）；VSV-IN 组小鼠肿瘤细胞内MMP-9表达明显低于对照组（P<0.05）；VSV-IN 的G、M蛋白与ERK2的结合自由能分别为–11.7 kcal/mol、–6.4 kcal/mol。结论：野生型VSV-IN 可抑制4T1细胞荷瘤小鼠的移植瘤生长及转移，这可能与其促进抗肿瘤免疫及调控迁移相关蛋白表达有关。
KRT6A调控胰腺导管腺癌细胞生物学行为的作用及作为诊断与预后判断靶标的研究
王浩泽，杨轩，陈昕苑，顾炎
2024,31(5):462-468, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2024.05.005
[摘要] (12) [HTML] (0) [PDF 4.32 M] (36)
摘要：
目的：通过生物信息学分析以及细胞生物学实验研究角蛋白6A（KRT6A）对胰腺导管腺癌（PDAC）诊断、预后判断、免疫微环境以及PDAC 细胞PANC1 增殖、凋亡等生物学行为的影响。方法：通过GEPIA 平台整合TCGA（The Cancer Genome Atlas）数据库与GTEx（Genotype-Tissue）数据库中的数据，分析KTRT6A在PDAC组织中的表达情况，并通过CIBERSORT工具分析KRT6A表达与PDAC组织中免疫细胞浸润的关系，然后通过GSEA方法研究与KRT6A基因表达相关的肿瘤信号通路。选取长海医院病理科保存的60 例PDAC 组织与癌旁组织标本进行免疫组化分析，验证KRT6A在肿瘤组织中表达情况；通过干扰RNA敲减PANC1细胞中KRT6A的表达，采用CCK-8实验以及流式细胞术检测敲减KRT6A对细胞的增殖、凋亡的影响。结果：利用TCGA与GTEx数据库数据分析发现，KRT6A在人PDAC组织中呈高表达，且与患者较差的生存期存在关联（P=0.015）。利用CIBERSORT 软件以及GSEA 分析发现，KRT6A 高表达的PDAC组织中M2型巨噬细胞浸润性升高（P=0.034），且与Wnt 通路（NES:1.7359272，P<0.05）、磷酸戊糖途径（PPP）（NES:1.5613053，P<0.05）等信号通路上调有关联（P<0.05 或P<0.01）；免疫组化结果进一步验证了KRT6A在PDAC组织中呈高表达（P<0.001）。增殖和凋亡实验发现，干扰KRT6A能够显著抑制PANC1细胞的增殖（P<0.05）以及凋亡（P<0.001）。结论：KRT6A在人PDAC组织中呈高表达，敲减其表达能够抑制PANC1细胞的增殖和凋亡，具有作为PDAC诊断与预后判断新靶标的潜力。
小檗碱和XAV939联合应用可抑制骨肉瘤细胞MG-63的迁移与凋亡
吴昊越，康兵，田志敏，张浩强，李旭升
2024,31(5):469-476, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2024.05.006
[摘要] (12) [HTML] (0) [PDF 5.35 M] (33)
摘要：
目的：探讨小檗碱（BBR）联合XAV939 对骨肉瘤MG-63细胞迁移与凋亡的影响及其可能的机制。方法：培养MG-63细胞，分别加入20~120 μmol/L 的BBR 和5~60 μmol/L 的XAV939，通过CCK-8 法测定BBR 和XAV939 的细胞毒性，采用Chou-Talalay 分析法计算两药的联合指数，确定后续实验的干预剂量；将MG-63细胞随机分为空白对照（NC）组、BBR组、XAV939 组和BBR+XAV939 联合组，采用划痕愈合实验、Transwell 小室法检测BBR 与XAV939 单独或联合处理对MG-63 细胞迁移能力的影响，Hoechst 33258 染色、JC-1染色及Annexin Ⅴ-FITC/PI 双染流式细胞术检测对细胞线粒体膜电位和凋亡的影响，免疫荧光法检测BAX蛋白的表达，WB法检测对细胞中MMP-2表达的影响，qPCR 法检测对MMP-2基因表达的影响。结果：BBR和XAV939以剂量依赖方式抑制MG-63细胞的增殖，选定30 μmol/L BBR、7.5 μmol/L XAV939用于后续实验。与NC组相比，BBR（30 μmol/L）、XAV939（7.5 μmol/L）及BBR+XAV939 联合处理细胞24 h 后，MG-63 细胞迁移能力显著降低、凋亡细胞显著增加（均P<0.05），线粒体膜电位下降（P<0.01），MMP-2的基因表达和MMP-2、BAX蛋白水平均降低（均P<0.05），并且，联合组的效应明显强于单药处理且（P<0.05 或P<0.01）。结论：BBR和XAV939 单独或联合应用可以抑制骨肉瘤MG-63 细胞的迁移、促进凋亡，其机制可能与迁移相关蛋白MMP-2的表达降低，凋亡相关蛋白BAX的水平增加有关。
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骨髓增生异常综合征去甲基化药物治疗的研究进展
王琳, 许小平
2012,19(5):550-555, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2012.5.018
[摘要] (2432) [HTML] (0) [PDF 236.31 K] (38192)
摘要：
骨髓增生异常综合征（myelodysplastic syndrome，MDS）的发病机制涉及多阶段、多因素，基因改变与表观遗传修饰可能共同参与了这一过程。DNA甲基化是表观遗传学中一种最为重要的修饰，MDS患者常表现为总体DNA高甲基化。使用DNA甲基转移酶（DNA methyltransferase，DNMT）抑制剂降低总体甲基化水平，在MDS患者中取得了富有成效的临床反应及血液学改善。DNMT抑制剂可分为两类：5-氮杂胞苷(5-azacytidine, 5-Aza-CdR)、地西他滨（5-Aza-2-deoxycytidine, decitabine）等核苷和核苷衍生物类抑制剂，它们可提高MDS患者的临床完全反应率、部分反应率及血液学改善，但缓解率、疗效尚不够令人满意；肼苯哒嗪等非核苷类抑制剂。非核苷类抑制剂与丙戊酸镁联合应用治疗MDS获得成功，为MDS去甲基化治疗药物的研究开启了一种新思路。
肿瘤免疫细胞治疗的现状及展望
郭振红, 曹雪涛
2016,23(2):149-160, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2016.02.001
[摘要] (3019) [HTML] (0) [PDF 440.97 K] (18591)
摘要：
肿瘤免疫细胞治疗近年来因其疗效显著而备受瞩目。免疫细胞，包括T细胞、NK细胞和DC在抗肿瘤免疫应答以及肿瘤免疫治疗中发挥了重要作用。其中，嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）修饰T细胞（CAR-T）技术和逆转肿瘤免疫抑制功能的CTLA-4和PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂疗法分别在血液肿瘤及黑素瘤等实体肿瘤治疗中取得了令人振奋的效果，如何进一步提高疗效、增加适应性肿瘤病种并控制其免疫相关的不良反应成为日后研究重点；NK 细胞也将利用CAR技术和免疫检查点抑制剂进一步增强其在肿瘤治疗中的作用；DC作为第一个被FDA批准的治疗性肿瘤疫苗，在证明其安全无毒副作用的基础上，如何提高疗效成为关注热点。本文结合近年来肿瘤免疫细胞治疗的进展及该领域中亟需解决的问题作一分析与展望。
前列腺癌内分泌治疗及其全程管理
师菲, 夏术阶
2018,25(1):23-27, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2018.01.004
[摘要] (958) [HTML] (0) [PDF 597.23 K] (7858)
摘要：
前列腺癌已成为我国男性常见病之一，内分泌治疗在前列腺癌（尤其是晚期前列腺癌）治疗中举足轻重，但在临床应用中出现的一系列分歧并没有解决。如何相对统一认识，进行合理的前列腺癌内分泌治疗的全程管理，让患者获得最佳疗效显得尤为重要。本文依据国内外指南以及临床试验结果，对目前前列腺癌内分泌治疗的一系列问题，如治疗时机、治疗方案、患者选择、预后随访等作了详细总结及分析。
包载TIMP-1重组腺病毒微球的制备及其对肝癌细胞增殖的抑制
夏 冬, 吴 斌, 梁建群, 余少鸿, 徐 亮
2010,17(1):57-61, DOI: 10.3872/j.issn.1007-385X.2010.1.011
[摘要] (2710) [HTML] (0) [PDF 0.00 Byte] (7073)
摘要：
目的：制备携带人基质金属蛋白酶组织抑制因子 1（tissue inhibitors of metalloproteinase 1，TIMP 1）的重组腺病毒乳酸聚乙烯醇（poly DL lactide poly，PELA）微球，探讨其对HepG2肝癌细胞增殖的影响。方法：采用溶剂挥发法双乳液体系，以可降解的生物材料PELA包被携带TIMP 1基因的重组腺病毒制成微球，测定其粒径、载病毒量、包封率及释放规律。重组腺病毒微球感染HepG2细胞，荧光显微镜观测感染效率，透射电镜观测超微结构，半定量RT PCR检测TIMP 1 mRNA表达；MTT法检测HepG2细胞增殖。结果：成功构建包载TIMP 1重组腺病毒的PELA微球，直径约1.965 μm，包封率为60%，载病毒率为10.5×108efu/mg，在120 h内释放病毒量接近60%，总的释放时间长于240 h。空白微球无毒性PELA病毒微球感染HepG2细胞后，细胞稳定表达TIMP 1 mRNA；对HepG2细胞的增殖有明显抑制作用，抑制率表达47%。结论：包载TIMP 1重组腺病毒的PELA微球可抑制肝癌HepG2细胞的增殖，为化学高分子载体运载基因治疗肝癌提供了实验依据。